宣讲会经典回顾—生物科学

  “艺术还是科学方面的卓越成就都是巨大的热情和伟大的想法相辅相成的产物”。1906年，西班牙神经组织学家、被誉为现代神经科学之父的圣地亚哥·拉蒙·卡哈尔因其对脑神经系统研究做出的突出贡献而荣获当年的诺贝尔生理学或医学奖。

    终其一生，卡哈尔都在致力于研究人体最为复杂和神秘的器官——大脑——的神经结构。因他有着超凡的绘画天赋，能将观察到的图像和自己的理念可视化。因此，他建立起了大脑神经系统中许多基础的概念。直到今天，这些概念依然在为我们理解大脑提供引导。

    在卡哈尔众多的发现中，最为重要的便是他提出的神经元假说——他明确阐述了神经元的独立性和神经元之间通过树枝状触角相互连接的关系，奠定了生物神经网络的基础，也为人工神经网络提供了可参考的重要依据，对后来的人工智能和深度学习理论的发展产生了深远的影响。过了半个世纪之后，直到20世纪50年代，电子显微镜的发明才让这一假说得到确切的证实。

    卡哈尔曾说，“如同不断追寻缤纷美丽蝴蝶的昆虫学家一样，我被神经灰质的后花园深深吸引。那里有形态精致优雅的细胞，还有那谜一般的灵魂的蝴蝶。谁知道呢，说不定哪天它一振翅，就能揭开精神世界的神秘面纱”。从某种意义上来说，或许正是其父亲想让卡哈尔成为一名医生的愿望，影响了卡哈尔从叛逆少年转变成一名医生，从而成就了他在神经学领域的探索和艺术天赋的迸发。

    作为大脑结构的研究者，他设法利用自己的艺术技巧，确切的说是绘画天赋和丰富的想象力，形象化地将他在显微镜下看到的东西，绘制成精美的图片，直观地将他的神经元理论展现在世人面前。卡哈尔的绘图是艺术技巧和科学洞见的罕见结合。他的一生绘制了近三千幅绘图，这些绘图不仅因其少见的准确性而成了科学的里程碑，对于描绘及探索人类本质的艺术来说也有着重大意义。

    卡哈尔的传奇一生还发生了怎么样的传奇故事？素研科技人生系列第七期将目光锁定在神经科学的诺贝尔奖得主卡圣地亚哥·拉蒙·卡哈尔，带领大家一起领略“大脑之美”！

    20世纪生物科学最伟大的发现是什么？抗生素绝对榜上有名。 

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    2012年，中国作家莫言获得了诺贝尔文学奖，这也是中国大陆人首次获此殊荣。在颁奖礼上，坐在莫言身边的是同年获得诺贝尔生理学或医学奖的日本京都大学医学教授山中伸弥。当年的诺贝尔生理学或医学奖授予他及英国医学教授约翰·格登，以表彰他们在“体细胞重编程技术”领域做出的革命性贡献。山中伸弥也成为了第19位获得诺贝尔奖的日本人，同时也是第2位获得诺贝尔生理学或医学奖的日本人。

    令人意想不到的是，曾经作为一名骨科医生的山中伸弥从学医到举起诺贝尔的奖杯，期间经历了三次重大的失败。如果不是因为他坚定的信念和坚持不懈的决心及勇气，他的名字将不会出现在诺贝尔的历史之上。

    他的第一次失败是大学毕业时期，作为骨科医生他面对了第一个改变他一生的抉择。

    山中伸弥因高中时期迷上柔道而经常受伤，甚至骨折了十余次，因此也常常去医院报到。可能是因为经常骨折，在他父亲的建议下他考入了国立神户大学医学部准备做一名骨科医生。但事与愿违，在大学毕业做临床实习医生期间，他就发现自己缺少做医生的天赋，作为一名医生而言自己与其他人的差距太大——别人20分钟做完的手术他需要2小时还未必能完成。同时，他也发现任凭如何优秀的医生都只能帮助少数病人，但医学研究则可以帮助更多的病人。因此，他将兴趣转向为基础医学研究。

    第二次失败是在博士后做研究期间，这次失败也让他不得不重新思考未来的方向。

    博士后期间，这位失败的骨科医生辗转被美国加州格拉德斯通心血管疾病研究所专门研究血脂调节的导师Thomas Innerarity收入门下。当时Thomas发现了一个假说，即在肝脏中过表达ApoBEC1就可能降低血脂。如果这个模型可行的话，未来就可以通过基因疗法帮助一些肥胖病人降低血脂。

    Thomas将这一研究工作交给了山中伸弥。山中伸弥经过6个月废寝忘食地工作，终于做成了转基因鼠。然而，与预想不同的是，这些实验鼠都得了肝癌，肝脏肿得撑大了肚皮如同怀孕一样。实验证明，ApoBEC1过表达后的确降低了低密度脂蛋白，但是高密度脂蛋白却升高了，并且还导致肝癌——这显然是得不偿失的事情。这次基于导师假说的实验推证以失败告终。

    实验结果与预期不相符虽然令Thomas很失望，但这个结果却引发了山中伸弥的好奇：究竟是什么机理使小白鼠得肿瘤的呢？好在Thomas足够开明，他允许山中伸弥偏离实验室的主要方向，继续探索致癌机理。最终，山中伸弥找到了一个与癌症有关，且在ES胚胎干细胞的万能细胞中发挥重要作用的新基因NAT1。

    然而，山中伸弥并没有如愿完成NAT1的相关研究，他的科研生涯也再度陷入失败的境地。

    博士后生涯结束后，山中伸弥中断了研究并带着三只珍贵的NAT1杂合鼠追随家人回到日本。刚回大阪的几年里，山中伸弥因缺少研究资助不得不自己一个人饲养几百只实验小鼠。已过不惑之年的他日子过得十分艰苦，但尽管几经波折，他仍然坚持NAT1的研究。命运之神再次和他开了玩笑，不仅他的NAT1的研究论文一直被拒稿，再次与预测出现偏差的是，NAT1被敲除后纯合子小鼠在胚胎发育早期就死了，根本无法观察到成鼠是否患肿瘤。如同过往经历的数次失败一样，山中伸弥并没有被击垮，而是在失败中发现敲出NAT1的胚胎干细胞在体外根本无法像正常干细胞一样分化。于是，他将研究方向转向了当时尚属冷门的胚胎干细胞研究。

    也许是受感于山中伸弥锲而不舍的精神，命运的天平终于开始向这位“倒霉”的人倾斜。

    1998年，James Thomson建立了胚胎干细胞系，这给了山中伸弥莫大的鼓舞，让他更加坚信胚胎干细胞的研究是有意义的，是具有临床应用的可能性的。同时，奈良先端科技研究生院向他伸出橄榄枝，邀请他当副教授，并建立了一个基因敲除小鼠的实验室，这为了他后续的研究提供了物资保障。

    至于研究方向，山中伸弥知道正面研究拼不过学术大咖，他选择了反其道而行之，研究怎么从分化的细胞逆转成为多能干细胞。2006年，山中伸弥报道了小鼠诱导干细胞，引起科学界的轰动。次年，他在人的细胞中同样实现了细胞命运的逆转。就在同一天，James Thomson实验室也报道了自己的研究成果，iPSC技术登上历史的舞台。

    iPSC技术的发现让人们认识到原来细胞的命运是可以逆转的，甚至不同组间的转分化也是可以实现的。但这仅仅是新的开始，基于iPSC的研究仍在继续，利用iPSC造福人类的新时代已经开启。

    失败的医生山中伸弥的研究生涯还经历了哪些故事，又展开了哪些人生思考。走进科技人生，带您一探究竟。

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    疫苗可以预防数百万种疾病，挽救生命于无形。由于疫苗的推广和使用，天花、麻疹、脊髓灰质炎等顽疾的患病几率在世界范围内大大降低并得到了有效控制。2019年底，新冠肺炎疫情在全球肆虐爆发，在人类急切寻找预防方法的时候，COVID-19 mRNA疫苗诞生了，这种mRNA疫苗一经问世就获得了举世瞩目。

    自1960年mRNA首次被成功提取，到跨越半个多世纪的今天人们研制出划时代意义的mRNA新冠疫苗，这项技术逐步成为世人瞩目的焦点，并以我们意想不到的速度发挥着巨大的作用。特斯拉CEO马斯克就给予了mRNA 至高的评价：“医学的未来是mRNA，基本上你可以使用mRNA治愈一切。它就像一个电脑程序，你可以对其进行编程以执行所需的任何操作。你甚至都可以编程蝴蝶。”

    与传统疫苗相比，mRNA疫苗具有非感染性的特点，没有潜在的感染或插入诱变风险。同时还兼具稳定性，免疫力强且持久，功效更为显著，并且可以重复施用。mRNA疫苗相对快速、廉价，也具备可扩展的生产潜力。在应用到COVID的治疗之前，mRNA疫苗已经被研究用于流感、狂犬病和巨细胞病毒等传染性疾病的预防。也正是有了这些前期的研究数据，科学家们在获取新冠病毒致病的必要信息后花费极短的时间就研发出了COVID-19 mRNA疫苗。

    在WLA（世界顶尖科学家协会）首次面向全球发布的主题为《希望之光，疫情下的科学突破》的年度报告当中，将新冠mRNA疫苗列为了重中之重。虽然距离2021年诺贝尔奖揭晓还有将近半年的时间，但学术界已经基本确定了风向标，即mRNA疫苗技术的创始人卡塔琳·卡里科将会成为2021年诺贝尔生物或医学奖的得主。如果这一推断得以实现，那么她将成为诺贝尔史上职称最低的获奖者，因为她在美国宾州大学工作了30余年，仍然还只是外聘兼职副教授。

    卡塔琳·卡里科出生在匈牙利，在上个世纪九十年代一直在宾夕法尼亚大学做mRNA研究。长期以来她都在积极尝试利用mRNA技术治疗疾病，她认为mRNA可以用来指示细胞生成药物包括疫苗，但她的观点始终没有引起重视，申请项目研究基金也屡屡碰壁。由于长时间未申请到项目基金，她在1995年被学校降职，失去了成为全职教授的机会，此后就一直游走于学术界的边缘，从一个实验室转到另一个实验室，靠着一位又一位资深科学家将她纳入团队艰难维系。即使如此她也仍然没有放弃将mRNA用作医疗的研究。一次采访中她说道：“冷板凳的确就在那里，但我相信这个科学（mRNA）是好的，谁关心那个（冷板凳）”。

    美国国家过敏与传染病研究所所长安东尼·福奇曾评价她为“痴迷于mRNA”，因为卡塔琳·卡里科几乎每天都是在实验室度过的。他的丈夫曾经调侃她“不是去上班，而是去寻找快乐”，也曾经为她计算过，无休止的工作日意味着她每小时的薪酬在1美元左右。

    对许多科学家来说，取得新发现之后就是开公司、申请专利、赚钱，但是卡里科却丝毫没有这样的念头。去年11月8日，辉瑞公司首批mRNA疫苗检测结果出炉，表明mRNA疫苗对这种新病毒具有强大的防护功效。她淡定地对丈夫说，“哦，管用，我就知道是这样。”为了庆祝，她独自吃了一整盒包裹着巧克力的花生，仅此而已。根据《纽约时报》的报道，她的年收入不足6万美金，尚不及硅谷一位30岁左右的工程师收入的1/5。

    经历了30余年不被理解甚至被边缘化的研究生涯，卡里科带着mRNA走到了今天，成为了新的希望和救星。让辉瑞和Moderna在疫情爆发后可以迅速研发新冠疫苗，把人们从绝望的疫情中解救出来，这只是第一步。未来，她还将利用mRNA技术迎战艾滋病、癌症等困扰人类数十年的难症。

    从匈牙利到美国求学她经历了怎样的破釜沉舟？又是怎样的境遇让已经陷入泥潭的卡塔琳·卡里科站上了世界生物医学的顶峰？mRNA是未来的大势所趋还是“皇帝新衣”？跟随王博士的脚步，一起解读卡塔琳·卡里科的科技人生，一起走进mRNA疫苗和免疫学的世界。